グローバルCOEプログラム　エイズ制圧を目指した国際教育拠点：拠点メンバーの紹介・阪口薫雄

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大学院生命科学研究部・教授(医学教育部専任)　免疫学・医学博士
拠点運営会議・若手研究者育成委員会　HIVに対する治療用中和抗体の開発

[研究背景]
我々は高親和性抗体産生に関わる機能分子germinal center-associated nuclear protein(GANP)が抗原特異的B細胞の活性化で体細胞突然変異(SHM)を増強し抗体の親和性を上昇させることを見出した1)。

[研究計画]
HIV感染予防、感染治療に応用するための新しい免疫制御法を開発する。Apobecファミリー分子のシチジン脱アミノ化制御にGANPが関与するかを明らかにする。宿主細胞のApobec 3bとHIVゲノムでコードされるVifタンパクのバランスがHIVの宿主細胞への抵抗性に重要であることが示されている。GANPがApobecファミリー分子と結合してHIV感染抵抗性に関与するか否かを、小糸教授らとの共同研究によって明らかにする。

第二に高親和性モノクローナル抗体作製技術を活用しHIV感染を予防する新規分子標的を特定する。GANP-TGマウスを用いて、HIVのV3エピトープNL4-3に対して中和活性を有する高親和性モノクローナル抗体(KD=1x10^-11 M)の作成に成功している2)。このテクノロジーを用いてHIV株の予防や治療に有効な新規エピトープの検索を行う。高い抗原性を有するV3ループは、一方で高い変異原性を有するためHIV-1感染を生体で継続的に中和をすることは困難である。
少数例ながら、HIV感染者より膜融合に重要な働きをすると考えられるgp41の膜貫通近傍部、gp41の膜融合過程の中間体を認識し中和活性を有する抗体の分離が報告され、膜融合の分子機構を標的とした治療法の開発が期待される。HIV感染の分子機構にアプローチして、この制御標的を明らかにする。

[期待される成果]
GANP-TGによる効果的なHIV感染予防医薬(モノクローナル抗体や関連する低分子化合物)の開発。

Reference

1.	Kuwahara K, Fujimura S, Takahashi Y, Nakagata N, Takemori T, Aizawa S, Sakaguchi N. Germinal center-associated nuclear protein contributes to affinity maturation of B cell antigen receptor in T cell-dependent responses. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:1010-5.
2.	Sakaguchi N, Kimura T, Matsushita S, Fujimura S, Shibata J, Araki M, Sakamoto T, Minoda C, Kuwahara K. Generation of high-affinity antibody against T cell-dependent antigen in the ganp gene-transgenic mouse. J Immunol 2005;174:4485-94.