HTLV-1感染は過剰なT細胞の活性化を引き起こし、感染細胞のがん化を促進する。

ポイント

• ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）がCD4⁺T細胞の活性化機序を利用し、さらに過剰なCD4⁺T細胞の活性化を誘導して、がん化を引き起こすことを示しました。
• HTLV-1に感染したCD4⁺T細胞は、過剰な活性化に伴って、本来T細胞のごく一部でしか発現しないHLAクラスⅡとよばれる分子を発現して、宿主免疫から逃避していることが分かりました。
• これらの発見は、HTLV-1による感染細胞がん化の本態を理解する上で重要な知見であり、発症メカニズムの解明や治療標的の創出に向け大きく前進する研究成果です。

研究概要

　私達の身体は、病原体やがん細胞に対して、免疫応答を誘導しそれらを排除することで病気を未然に防いで健康な状態を保っています。その免疫応答を誘導する際に、白血球の一種であるCD4⁺T細胞は、病原体やがん細胞の抗原を認識してエフェクターCD4⁺T細胞として活性化・増殖することにより免疫応答の中心的役割を果たしています。免疫応答活性化の役割を終えたエフェクターCD4⁺T細胞は、細胞死により消失するか、メモリーCD4⁺T細胞となって、再度出現する病原体やがん細胞に備えて生体内を循環しています。この一連の流れが「正常なCD4⁺T細胞の活性化と分化」とされています（図1）。

　HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）は、その免疫の中枢を担うCD4⁺T細胞を主な感染標的細胞とし、CD4⁺T細胞のがん化により成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）を発症することが知られています。日本ではHTLV-1感染者が多く、現在その数は約82万人と試算され、HTLV-1感染者のうち、ATLを発症するのは10万人あたり年間60～70人とされています。HTLV-1感染者は、感染から50～60年経過した後にATLを発症しますが、そのような長い期間にどのようなプロセスを経て、HTLV-1がCD4⁺T細胞をがん化するかについては不明な点が多く残されています。

　本研究グループは、病気の進行が緩やかなATL患者検体には、様々なステップのがん細胞（前がん状態から進行がん状態）が存在するのではないか、との仮説のもとに、HTLV-1感染者、ATL患者血液細胞を用いてシングルセルデータ取得を行いました（図2）。

　次に、取得したシングルセルデータを先端的なバイオインフォマティクス手法で解析することにより、様々な発がんステップのがん細胞（ATL細胞）を特定することに成功し、がん化の過程で細胞に生じる変化の詳細を明らかにしました。その結果、HTLV-1は宿主のCD4⁺T細胞が本来持つT細胞活性化の仕組みを利用して、HTLV-1に感染したCD4⁺T細胞を増殖・生存へと誘導し、その活性化が更に過剰に起こった結果、HTLV-1に感染したCD4⁺T細胞ががん化（ATL細胞化）していることを明らかにしました（図3）。

　さらに、HTLV-1に感染したCD4⁺T細胞は、過剰な活性化に伴い、本来T細胞のごく一部でしか出てこないHLAクラスⅡ^※7といわれる分子を細胞表面に出すことで、抗原提示細胞としての機能を獲得することを発見しました。しかし、ATL細胞はT細胞の活性化刺激に重要な役割を持つ共刺激分子（CD80/CD86）を発現しないため、ATL細胞によりHTLV-1部分ペプチドの抗原刺激を受けたHTLV特異的CD4⁺T細胞は、免疫寛容に関わる分子(EGRやCBL-Bなど)の発現が増加することで不応答性状態（T細胞アナジー）に陥り、宿主の抗HTLV-1免疫を誘導できない可能性が示唆されました（図4）。

本研究は、ウイルス学、臨床医学、免疫学、情報科学など、日本・英国のそれぞれの分野の専門家が集結し多分野融合研究チームを形成し、実際の感染者症例検体を最先端の研究手法で解析を進めた結果、HTLV-1によるCD4⁺T細胞のがん化メカニズムの本態を明らかにしたものです。今後、ATLに加え、他のHTLV-1関連疾患の病態解明にも本研究アプローチを活用することで、新たな知見や治療標的を探索していく予定です。

論文情報

論文名：

HTLV-1 infection promotes excessive T-cell activation and malignant transformation into adult T-cell leukemia/lymphoma

著者：

Benjy Jek Yang Tan, Kenji Sugata, Omnia Reda, Misaki Matsuo, Kyosuke Uchiyama, Paola Miyazato, Vincent Hahaut, Makoto Yamagishi, Kaoru Uchimaru, Yutaka Suzuki, Takamasa Ueno, Hitoshi Suzushima, Hiroo Katsuya, Masahito Tokunaga, Yoshikazu Uchiyama, Hideaki Nakamura, Eisaburo Sueoka, Atae Utsunomiya, Masahiro Ono and Yorifumi Satou

掲載誌：

Journal of Clinical Investigation 2021